মার্কিন যুক্তরাষ্ট্র যখন পশ্চিম দিকে রাজ্য বিস্তার করছিলো, তখন ইন্ডিয়ানদের সাথে অনেকগুলি যুদ্ধ সংঘটিত হয়। ১৭৯০ সালে মিয়ামি অঞ্চলের প্রধান লিটল টার্টল (আমেরিকানদের দেয়া নাম) এর নেতৃত্বাধীন ইন্ডিয়ান বাহিনীর নিকট লেফটেনেন্ট কর্নেল জোসিয়াহ হারমারের নেতৃত্বাধীন আমেরিকান বাহিনী পরাজিত হয়। পরের বছর আবার যুদ্ধ হয়, সেই যুদ্ধেও আমেরিকানরা পরাজিত হয়। কিন্তু শেষ পর্যন্ত ১৭৯৪ সালে ফলেন টিম্বারস যুদ্ধে স্থানীয় ইন্ডিয়ানরা পরাজিত হয়। ফলে ১৭৯৫ সালে সম্পাদিত গ্রিনভিল চুক্তির মাধ্যমে স্থানীয়রা অহিও অঞ্চল আমেরিকানদের কাছে সমর্পন করতে বাধ্য হয়।

১৮১২ সালের যুদ্ধে কিছু নেটিভ ইন্ডিয়ান ব্রিটিশদের পক্ষাবলম্বন করে। স্থানীয় ক্রিক গোত্র ১৮১২ সালে ফোর্ট মিমসে আমেরিকানদের পরাজিত করে। পরবর্তীতে ১৮১৪ সালে হর্সশো বেন্ড যুদ্ধে অ্যান্ড্রু জ্যাকসনের (পরে তিনি আমেরিকার ৭ম প্রেসিডেন্ট হয়ে ছিলেন) নেতৃত্বাধীন আমেরিকান বাহিনীর কাছে ক্রিকসরা পরাজিত হয়। এই পরাজয়ের পর ফোর্ট জ্যাকসন চুক্তির বলে ক্রিকসরা তাদের অর্ধেক ভূখণ্ড আমেরিকার কাছে হস্তান্তর করতে বাধ্য হয়, বর্তমানে যা আলাবামা রাজ্য। ৭ম প্রেসিডেন্ট হিসাবে নির্বাচিত হওয়ার পর অ্যান্ড্রু জ্যাকসন ১৮৩০ সালে ইন্ডিয়ান রিমোভাল বিল নামে একটা আইন পাস করেন। এই আইন বলে ইন্ডিয়ানদেরকে মিসিসিপি নদীর পূর্ব দিক থেকে ওকলাহোমার দিকে বলপূর্বক বিতাড়ন করা হয়।

১৮৩২ সালে চকতাওস ইন্ডিয়ানদের, ১৮৩৫ সালে ক্রিকস ইন্ডিয়ানদের, ১৮৩৭ সালে চিকাসও ইন্ডিয়ানদের এবং ১৮৩৮-৩৯ সালে চেরোকি ইন্ডিয়ানদের তাদের এলাকা থেকে বলপূর্বক উচ্ছেদ ও বিতাড়ন করা হয়। এই উচ্ছেদ ও বিতাড়নের সময় অনেক ইন্ডিয়ান মারা যায়। এই ঘটনাকে ইতিহাসে ট্রেইল অফ টিয়ারস (Trail of Tears) বলে অভিহিত করা হয়। ফ্লোরিডার সেমিনোল ইন্ডিয়ানরা এই উচ্ছেদের বিরুদ্ধে প্রবল প্রতিরোধ গড়ে তুলে। তারা ১৮৩৫ সল থেকে ১৮৪২ সাল পর্যন্ত আমেরিকার বিরুদ্ধে গেরিলা যুদ্ধ সংঘটিত করে। এটা ছিল ২য় সেমিনোল যুদ্ধ।

১৮৩৭ সালে সেমিনোলদের নেতা ওসেওলা (Osceola) মার্কিন বাহিনীর হাতে বন্দী হন। ওসেওলা বন্দী হওয়ার পর অধিকাংশ সেমিনোল ইন্ডিয়ান আত্মসমর্পণ করে। মার্কিন বাহিনী তাদেরকে ওকলাহোমার দিকে চলে যেতে বাধ্য করে। তবে কিছু সংখ্যক সেমিনোল ইন্ডিয়ান পালিয়ে যেতে সক্ষম হয়, তারা ১৮৫৫ সাল থেকে ১৮৫৮ সাল পর্যন্ত আমেরিকার সাথে যুদ্ধ অব্যহত রাখে। এটা ছিল ৩য় সেমিনোল যুদ্ধ।

১৮৫০ সালে মার্কিন বাহিনী সাথে উত্তর-পশ্চিমাঞ্চলীয় নেটিভ আমেরিকানদের যুদ্ধ সংঘটিত হয়। নেটিভ আমেরিকানরা ১৮৫৫-৫৬ সালে রোগে নদীর যুদ্ধে এবং ১৮৫৫-৫৮ সালে ইয়াকিমার যুদ্ধে মার্কিন বাহিনীর কাছে পরাজিত হয়। ফলশ্রুতিতে সমস্ত নেটিভ আমেরিকানদেরকে সংরক্ষিত এলাকাতে বসবাস করতে বাধ্য করা হয়।

যুক্তরাষ্ট্রের বিভিন্ন রাজ্যে নেটিভ আমেরিকানদের বসবাসের জন্য অনেকগুলি সংরক্ষিত এলাকা গড়ে তোলা হয়েছে। ৩৩টা রাজ্যে সরকার কর্তৃক স্বীকৃত নেটিভ আমেরিকানদের জন্য এই ধরণের ৩১১টা সংরক্ষিত এলাকা আছে। সবচাইতে বড় সংরক্ষিত এলাকাটির নাম হচ্ছে নাভাজো নেশন। এটা আরিজোনা, নিউ মক্সিকো এবং উটাহ রাজ্যে অবস্থিত। এই সংরক্ষিত এলাকাটির আয়তন হচ্ছে ৭০,১৭৯.০৯ বর্গ কিলোমিটার। ২০০০ সালের আদমশুমারি অনুসারে এর জনসংখ্যা ৩,০০,৫০০ জন।