বাংলাদেশের মুক্তিযুদ্ধের সময় গোলাম আযম রাজনৈতিক অবস্থান নেন ও পাকিস্তান বিভক্তির বিরোধীতা করেন এবং বারবার আওয়ামী লীগ ও মুক্তিবাহিনীকে বিচ্ছিন্নতাবাদী হিসেবে আখ্যায়িত করতে থাকেন। পরবর্তীতে মুজিবনগর সরকার গঠন করা হয় এবং ২৬ মার্চ, ১৯৭১ সালে বাংলাদেশের স্বাধীনতা ঘোষণা করা হয়।
আযমের বিভিন্ন ধরনের মন্তব্য ২৫ মার্চের পর থেকে জামায়াতের মুখপত্র বলে পরিচিত দৈনিক সংগ্রাম পত্রিকায় নিয়মিত প্রকাশিত হত। ২৫ শে মার্চ রাতে সংঘটিত অপারেশন সার্চলাইট এর ছয় দিন পর গোলাম আযম ঢাকা বেতার কেন্দ্র থেকে একটি ভাষণ দেন। এ ভাষণে তিনি ভারতের কড়া সমালোচনা করেন। তিনি বলেন, "ভারত সশস্ত্র অনুপ্রবেশকারী প্রেরণ করে কার্যত পূর্ব পাকিস্তানীদের দেশপ্রেমকে চ্যালেঞ্জ করেছে।...আমি বিশ্বাস করি যে, এই অনুপ্রবেশকারীরা পূর্ব পাকিস্তানী মুসলমানদের নিকট হতে কোন প্রকার সাহায্য পাবে না।" ২০ জুন, ১৯৭১ সালে করা একটি মন্তব্যে গোলাম আযম পাকিস্তানের প্রতি তার সমর্থন পুনরাব্যাক্ত করেন। মন্তব্যটি ছিল, “পাকিস্তনি বাহিনী পূর্ব পাকিস্তান থেকে প্রায় সকল সন্ত্রাসীদের হটিয়ে দিয়েছে।”
১৯৭১-এর মুক্তিযুদ্ধের সময়, ১১ এপ্রিল, ১৯৭১ সালে গঠিত শান্তি কমিটিতে আযম গূরত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করেন ও তিনি এই আন্দলনকে ভারতের ষরযন্ত্র বলে উল্লেখ করেন। আরো মনে করা হয়, আযম এই সংস্থার একজন প্রাতিষ্ঠাতা সদস্য।গোলম আযমের জামায়াতে ইসলামী, মুসলিম লীগ ও বিহারিদের দ্বারা শান্তি কমিটি গঠিত হয়েছিল। এই শান্তি কমিটির সদস্যরা পাকিস্তনি সেনাবাহিনীকে প্রত্যক্ষভাবে সহয়তা করত। তারা স্থানীয় প্রশাসনিক কার্যক্রম যেমন হিন্দুদের সম্পদ ও জমি দখল করে সেগুলো পূণঃবিতরন করত। বিশেষ করে মুক্তিবাহিনীর সদস্যদের আত্মীয়-স্বজন ও বন্ধুবান্ধবরা শান্তি কমিটির হয়রানির শিকার হয়েছে বেশি। মুক্তিযুদ্ধের সময় প্রায় ১০ মিলিয়ন মানুষ পাশের দেশ ভারতে আশ্রয় নিয়েছিল।শান্তি কমিটির সদস্যরা গ্রামে গ্রামে ঘুরে রাজাকার সদস্য সংগ্রহ করত। রাজাকারের জন্য প্রথমিকভাবে আযমের জামায়াতে ইসলামী থেকে ৯৫ জন সদস্যকে সংগ্রহ করা হয় যাদেরকে খুলনার শাহজাহান আলী সড়কের আনসার ক্যাম্পে প্রশিক্ষন দেওয়া হয়।এছাড়া যুদ্ধের সময় জামায়াতের ছাত্র সংগঠন ইসলামী ছাত্র সংঘের প্রধান আশরাফ হোসাইন জামালপুর জেলায় ২২ এপ্রিল, ১৯৭১ সালে মিলিশিয়া বাহিনী আলবদর গঠন করেন। ১২ এপ্রিল, ১৯৭১ সালে আযম ও মতিউর রহমান নিজামী এই স্বাধীনতা আন্দোলনকে ভারতের ষরযন্ত্র বলে উল্লেখ করে একটি বিক্ষোভের ডাক দেন ও তাতে নেতৃত্ব দেন।
মুক্তিযুদ্ধের সময় আযম প্রায়ই পশ্চিম পাকিস্তান ভ্রমণ করতে, পাকিস্তানের নেতাদের সাথে যুদ্ধ সম্পর্কীত আলোচনা করতে। ৩০শে জুন লাহোরে সাংবাদিকদের কাছে গোলাম আযম বাংলাদেশের মুক্তিযোদ্ধাদের দুস্কৃতিকারী বলে উল্লেখ করেন এবং বলেন যে তার দল এদের দমনে সর্বাত্ত্বক চেষ্ঠা করছে এবং এ কারণেই দুস্কৃতকারীদের হাতে বহু জামায়াত কর্মী নিহত হয়েছে। আযম পাকিস্তান সেনাবাহিনীর জেনারেল টিক্কা খানসহ অন্যান্য সেনা অফিসারদের সাথে বৈঠক করে বাংলাদেশের স্বাধীনতা আন্দোলনের বিরুদ্ধে কিভাবে ব্যবস্থা নেওয়া যায় তার বিশদ আলোচনা করেন।
১২ আগস্ট, ১৯৭১ সালে দৈনিক সংগ্রামে প্রকাশিত একটি বক্তব্যে বলেন, “তথাকথিত বাংলাদেশের স্বাধীনতা আন্দোলনকারীরা ইসলাম ও পাকিস্তানের শত্রু।” তিনি ভারতের বিরুদ্ধে আন্দোলনেরও ডাক দেন।গোলাম আযমকে বাংলাদেশের বুদ্ধিজীবী হত্যাকান্ডের মূল পরিকল্পনাকারী হিসেবেও অভিযুক্ত করা হয়। অভিযুগে বলা হয় সেপ্টেম্বরের প্রতম দিকে তিনি রাও ফরমান আলীর সাথে এক গোপন বৈঠক করে এই হত্যাকান্ডের নীলনকশা তৈরি করেন। উল্লেখ্য ১৪ ডিসেম্বর, ১৯৭১ সালে পাকিস্তানি বাহিনী কর্তৃক বাংলাদেশের অসংখ্য বুদ্ধিজীবীদের হত্যা করা হয়। ১৯৭১ সালের ৫ ও ৬ সেপ্টেম্বর দৈনিক সংগ্রামে গোলাম আযমের পশ্চিম পাকিস্তান সফরকালের একটি সাক্ষাৎকারের পূর্ণ বিবরণ দুই কিস্তিতে ছাপা হয়। এই সাক্ষাৎকারে তিনি
মুক্তিবাহিনীর সাথে তার দলের সদস্যদের সংঘর্ষের বিভিন্ন বিবরণ ও পূর্ব পাকিস্তান পরিস্থতির ওপর মন্তব্য করেন। তিনি বলেন,
জামায়াত কর্মীরা রাজাকারে ভর্তি হয়ে দেশের প্রতিরক্ষায় বাধ্য। " (দৈনিক সংগ্রাম, ৬ সেপ্টেম্বর ১৯৭১)