মিসৌরি সমঝোতা অকার্যকর হওয়ার পর, ১৮৫০ সালে নতুন একটা সমঝোতায় পৌঁছা সম্ভব হয়ে ছিল। এই সমঝোতায় বলা হয়ে ছিল, নিউ মেক্সিকো এবং উটাহ অঞ্চল যখন যুক্তরাষ্ট্রে অন্তর্ভক্ত হওয়ার আবেদন করবে, তখন তারা নিজেরাই সিদ্ধান্ত নিবে যে, তাদের রাজ্যে দাস প্রথা থাকবে কি থাকবে না। এই সমঝোতার আওতায় ফিউজিটিভ স্লেভ এক্ট নামে একটা আইন পাস হয়ে ছিল, যাতে বিধান রাখা হয়ে ছিল, দক্ষিণের কোনো দাসরাজ্য থেকে কোনো দাস পালিয়ে উত্তরের মুক্তরাজ্যে চলে আসলে সেই দাসকে তার মালিকের কাছে ফেরত দিতে হবে।

মিসৌরি সমঝোতা অকার্যকর হওয়ার আরেকটা কারণ ছিল, ১৮৫৪ সালে ক্যানসাস -নেবরাস্কা এক্ট পাস হওয়া। মিসৌরি সমঝোতার অধীন যুক্তরাষ্ট্রের মাঝখান বরাবর একটা কাল্পনিক রেখা টানা হয়েছিল । এই রেখার উত্তরের রাজ্যগুলি মুক্ত রাজ্য আর দক্ষিণের রাজ্যগুলি দাস রাজ্য হিসাবে গণ্য হতো। ক্যানসাস ও নেবরাস্কা অঞ্চল যদিও এই কল্পনীক রেখার উত্তরে অবস্থিত ছিল, কিন্তু ক্যানসাস -নেবরাস্কা এক্টএ বিধান রাখা হয়, যখন এই দুই অঞ্চল যুক্তরাষ্ট্রে অন্তর্ভুক্তির জন্য আবেদন করবে তখন তারা নিজেরাই সিদ্ধান্ত নিবে, তাদের রাজ্যে দাসপ্রথা থাকবে কি থাকবে না।ক্যানসাসে দাসপ্রথার সমর্থক ও বিরোধীদের মধ্যে ব্যাপক দাঙ্গা-হাঙ্গামা হয়। এতে অনেক লোক হতাহত হয়। এই ঘটনাকে রক্তাক্ত ক্যানসাস 'Bleeding Kansas' বলে অভিহিত করা হয়।

১৮৫২ সালে প্রকাশিত হ্যারিয়েট বিচ্যের স্টওর লেখা দাসপ্রথা বিরুধী উপন্যাস আঙ্কেল টম'স কেবিন উত্তরাঞ্চলীয় মুক্ত রাজ্যগুলিতে দাসপ্রথা বিরোধী মনোভাবকে আরো চাঙ্গা করে তুলে।

ওই সময়টাতে যুক্তরাষ্ট্রের সুপ্রিম কোর্টে দক্ষিণাঞ্চলিও রাজ্যগুলি থেকে আগত বিচারপতিদের প্রাধান্য ছিল। ১৮৫৭ সালে ড্রেড-স্কট মামলায় সুপ্রিম কোর্ট রায় দেয়, দাসরা কোনো কালেই মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রের নাগরিক ছিল না এবং ভবিষ্যতেও তারা মার্কিন নাগরিকত্ব পাবে না। তারা এটাও ঘোষণা করে যে, ১৮২০ সালের মিসৌরি সমঝোতা অ-সাংবিধানিক। এই রায় ঘোষণার ফলে উত্তরাঞ্চলীয় রাজ্যগুলিতে অসন্তোষ আরো বৃদ্ধি পায়।

শুধুমাত্র দাসপ্রথা নিয়ে বিরোধই যুক্তরাষ্ট্রের গৃহযুদ্ধের একমাত্র কারণ নয়। এর মধ্যে অর্থনৈতিক কারণও জড়িত ছিল। ঊনবিংশ শতাব্দীর শুরুতেই উত্তরের রাজ্যগুলি শিল্পায়িত হতে থাকে। শতাব্দীর মাঝামাঝি সময়ে উত্তরের রাষ্ট্রগুলি শিল্পসমৃদ্ধ নাগরিক সমাজে রূপান্তরিত হয়। ফলে উত্তরের রাষ্ট্রগুলি তাদের শিল্প-কলকারখানা সংরক্ষণের জন্য অধিকহারে শুল্ক আরোপের পক্ষে ছিল। অপরদিকে দক্ষিণের দাস-রাজ্যগুলি তখনও কৃষি নির্ভর ছিল। দক্ষিণের রাজ্যগুলি অধিকহারে শুল্কারোপের বিপক্ষে ছিল। কারণ তাহাদেরকে উত্তরের রাজ্যগুলি অথবা ইউরোপ থেকে শিল্পপণ্য আমদানি করতে হতো। অধিকহারে শুল্কারোপের ফলে পণ্যমূল্য বেড়ে যেত। উত্তরাঞ্চলীয় ও দক্ষিণাঞ্চলীয় রাজ্যগুলির অর্থনীতি ও সংস্কৃতি সম্পূর্ণ ভিন্ন ছিল।